El enfoque que se ha dado al estudio y tratamiento de esclerosis múltiple se ha modificado en el tiempo. En los años 60 estuvo enfocado principalmente en los síntomas del paciente, en los 80 se buscó el manejo agudo de las recaídas clínicas, mientras que para los 90 empieza a enfocarse en la resonancia magnética y a tenerse éxito en la modificación de la evolución de la enfermedad. En los años 2000 se inicia a buscar solución a la progresión de la discapacidad, la mayoría de estudios en formas progresivas fueron fallidos, y no es hasta recientemente conocrelizumab que empieza a tenerse éxito en el control de este parámetro.
Hasta ahora se ha conceptualizado a la EM como una enfermedad por fases. Iniciando por un síndrome clínico o radiológico aislado que avanza a esclerosis múltiple recurrente (EMR), y posterior a ello una acumulación progresiva de discapacidad que lleva a esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP). Esta conceptualización aislaba a la forma primaria progresiva (EMPP), del resto de fenotipos de EM. Lo cierto es que ahora se sabe que incluso en pacientes con EMR existe el fenómeno de progresión de discapacidad independiente de recaídas.
La nueva evidencia científica nos muestra que la fisiopatología de la esclerosis múltiple es un proceso continuo, aun cuando clínicamente las recaídas nos pueden llevar a pensar erróneamente en una enfermedad que se desarrolla en fases definidas. Si bien las recaídas se asocian a un evento inflamatorio agudo, hoy conocemos que la progresión a la discapacidad a largo plazo no se relaciona en forma directa con el número
de recaídas, sino por el contrario a un estado de inflamación crónica con neurodegeneración secundaria independiente.
Para evaluar la progresión de la enfermedad y la eficacia de los nuevos medicamentos en esclerosis múltiple es necesario utilizar escalas de puntuación compuestas, donde no sólo se evalúa el empeoramiento relacionado con recaídas (RAW), sino también un nuevo concepto denominado “progresión independiente de recaídas” (PIRA). La valoración de PIRA puede incluir la escala de EDSS, la prueba de tiempo de marcha de 25 pies (T25FW) y la prueba de los 9 agujeros (9HPT). Recientemente en el estudio OPERA I y II se observó que el mayor porcentaje de pacientes que experimentaron progresión confirmada de discapacidad a las 12 semanas, desarrollaron esta progresión independiente de recaídas (23.3% con INF b, 18.5% con OCR).
Otros parámetros de seguimiento utilizados actualmente son el NEP (no evidencia de progresión) y el NEPAD (no evidencia de progresión ni actividad de la enfermedad). El parámetro NEP incluye la valoración del EDSS, T25FW y 9HPT, siendo que NEPAD además mide la presencia de
actividad en la imagen de resonancia cerebral y recaídas.
El estudio ORATORIO que comparó la eficacia de ocrelizumab vs placebo, mostró que se mantuvo NEP en 42.7% vs. 29.1% de los pacientes, respectivamente. Mientras que NEPAD fue alcanzado en el 29.9% de quienes recibieron ocrelizumab vs. el 9.4% de los que recibieron placebo.
La presencia de marcadores de enfermedad continua ha llevado a considerar que la “progresión silente” es un estado de muy lenta pérdida de funciones neurológicas, donde ni el paciente ni el médico evidencian la progresión, llevando a considerar que muchos pacientes permanecen “estables” en una forma remitente-recidivante en lugar de considerarlos que han “convertido” a formas progresivas. Este fenómeno se ha documentado en 92 de 138 pacientes (66%) en un cohorte de la Universidad de California. Para confirmar esta progresión y actividad de enfermedad, las técnicas de imágenes convencionales no suelen ser suficientes, ya que solo nos muestran signos de inflamación aguda como son nuevas lesiones en T2, realce con contraste en T1, disfunción de la barrera hematoencefálica, entre otros. Los signos que evidencian inflamación crónica son los agregados inflamatorios a nivel meníngeo, la lenta expansión de lesiones preexistentes, la desmielinización cortical subpial y la atrofia cerebral.
Las nuevas técnicas de imagen como la PET y RM de 7T nos han permitido observar in vivo lo que los patólogos nos decían que estaba allí. La activación de la microglia de forma difusa en la sustancia blanca, la inflamación leptomeníngea y la presencia de lesiones intracorticales. Lo interesante de estos hallazgos es que están presentes tanto en EMR como en EMP. También han permitido estudiar mejor las lesiones con expansión lenta, que se han relacionado en estudios con análisis multivariados, con la progresión de discapacidad. En el estudio ORATORIO, se mostró que ocrelizumab reduce el volumen de este
tipo de lesiones de una forma significativa (p=0.013)
en comparación con el placebo.
Conclusiones: La esclerosis múltiple es una enfermedad progresiva desde su inicio, sin relación directa a como se manifiesta.
